Development of Biomaterials and Evolution of Systems Controlled Drug Release

 

Alejandra Estefanía Herrera Alonso*¹, Antonia Martínez Luévanos², Rosa Idalia Narro Céspedes³

¹Maestría en Ciencia y Tecnología de Materiales. ²Departamento de Materiales Cerámicos. ³Departamento de Polímero. Facultad de Ciencias Químicas. Universidad Autónoma de Coahuila. Boulevard Venustiano Carranza. C.P. 25280. Saltillo, Coahuila, México. *Autor de correspondencia: alejandra_herrera_alonso@uadec.edu.mx

 

Resumen

Actualmente los biomateriales han adquirido importancia trascendental en el área biomédica por sus múltiples aplicaciones y aportes en cuanto a la mejora en la calidad de las personas. Los biomateriales pueden ser de origen natural o sintéticos, usualmente se ha llegado a la síntesis de materiales avanzados para usos biomédicos utilizados para sustituir una parte del cuerpo o ayudar a la mejora de las funciones del organismo, deben mantener las propiedades para las que fue diseñado y sin dañar al organismo. Una parte de este estudio se enfocará en los biomateriales que se utilizan en sistemas de liberación prolongada; estos sistemas son capaces de liberar la cantidad correcta de fármaco en el tiempo adecuado y de una manera segura y reproducible. Para esto ha sido necesario el desarrollo y evolución tanto en la síntesis de nuevos biomateriales como en una mejor comprensión sobre los mecanismos de liberación controlada. No fue hasta mediados del siglo pasado cuando se entendió que se necesitaban nuevos materiales diseñados específicamente para uso médico que permitieran avances significativos en las investigaciones biomédicas, desde entonces han crecido en forma exponencial, siendo específicamente los materiales de liberación controlada un área de interés que se ha diversificado enormemente tanto en sus formas de aplicación como en el tipo de materiales utilizados.

Palabras clave: Biomateriales, liberación controlada, fármacos.

Abstract

Biomaterials have acquired vital importance in the biomedical area for multiple applications and contributions in terms of improving the life quality of people. Biomaterials can be of natural or synthetic origin. The synthesis of advanced materials for biomedical applications used to replace a body part or help to improve body functions, must maintain the properties for which it was designed without harming the body, this has reached high development. One part of this study will focus on advances on biomaterials that are used to control the dosage for the systems. These systems are able to release the correct amount of drug at the right time and in a safe and reproducible manner. For the development and evolution of biomaterials and systems controlled release, was necessary to get a high development of new technologies, also. It was not until the middle of last century when it was understood that new materials designed specifically for medical use allowed significant advances in research and they have since grown exponentially, being specifically materials controlled release an area of interest that has diversified needed greatly in both forms of application and the type of materials used.

Keywords: Biomaterials, controlled release, drugs.

INTRODUCCIÓN
Las actividades diarias, la obesidad, el envejecimiento y los accidentes, ocasionan pérdida del tejido óseo y daño en las articulaciones. El uso de biomateriales en medicina tiene como objetivo la mejora de la calidad de vida del ser humano. Se define como biomaterial a cualquier sustancia o combinación de estas, ya sean sintéticas o de origen natural, que pueden ser utilizados por un período de tiempo, como un todo o como parte de un sistema, que trata, aumenta o sustituye a cualquier tejido, órgano o función del cuerpo; también se define a un biomaterial como cualquier material que sea utilizado para restaurar y mejorar la función en el organismo. Para que un material pueda ser aplicado para usos médicos, debe cumplir una característica indispensable, ser biocompatible, lo cual se refiere a que el sistema debe soportar el medio ambiente corporal sin degradarse, a un punto tal que cumpla con su objetivo funcional. El diseño y desarrollo de biomateriales juega un rol significante en el proceso de diagnóstico, tratamiento y prevención de enfermedades en diversas áreas, como se muestra en la Fig. 1. (Tiwari y col., 2014)

Entre los biomateriales se pueden encontrar aquellos hechos de metales, como el acero inoxidable, titanio y aleaciones de (Co-Cr), utilizados principalmente en prótesis metálicas o bien, los biocerámicos que son usados para uniones en la superficie de los materiales, en ingeniería de tejidos, como soportes para cementos óseos, como por ejemplo alúmina (Al2O3), zirconia (ZrO2), silicatos de calcio (CaSiO3), dióxido de titanio (TiO2), hidroxiapatita, entre otros. También existen biomateriales poliméricos, usados comúnmente en catéteres, sistemas de liberación controlada de fármacos, por ejemplo poliuretano (PU), policloruro de vinilo (PVC), siliconas, ácido poliláctico (PLA), y otros (Chen y col., 2015).

Cada etapa, en el desarrollo de nuestra civilización, se ha identificado con un material, por ejemplo, la etapa de piedra; ahora estamos en la «edad de los materiales», con materiales de tecnologías avanzadas. Dentro de los biomateriales en esta nueva era se puede distinguir el gran desarrollo logrado en materiales liberadores de fármacos. Los fármacos orales actuales presentan algunas desventajas, por ejemplo se busca que se tenga un intervalo terapéutico controlado. Las nuevas tecnologías de administración de fármacos cuentan con una antigüedad de tan solo 60 años. Durante este período se han desarrollado numerosos sistemas de administración de fármacos, tanto orales y oculares, como implantes subcutáneos, transdermales (por ejemplo parches), sistemas bucales, entre muchos otros. Desde 1970 la FDA ha aprobado más de 70 sistemas combinados de liberación de fármacos basados en matrices poliméricas (Helsen, 2010).

El objetivo de este trabajo es revisar la perspectiva histórica en el desarrollo de los biomateriales y dar a conocer la evolución de los sistemas de liberación controlada de fármacos con el tiempo.

Figura 1. Árbol que muestra la relación de la disciplina de la ciencia de biomateriales
con sus raíces subyacentes de la ciencia y la tecnología y las ramas de la medicina clínica. Traducido de Reichert y col., 2012.

ESTADO DEL ARTE
Perspectiva histórica de los biomateriales
Aunque los materiales para aplicaciones en implantes médicos se han utilizado durante al menos 2,000 años, algunos historiadores se remontan a hace 32,000 años. Los primeros informes sobre el uso de los materiales implantados en el cuerpo humano eran para el tratamiento de fracturas. Actualmente se utiliza nanocelulosa proveniente de la madera para aplicaciones en cultivo de órganos (Langer y col., 2003).

Actualmente la nanocelulosa, un material bio-fabricado e innovador, ha atraído cada vez más atención dentro del área médica, farmacéutica y cosmética, con aplicaciones tales como materiales de implantes, vasos sanguíneos artificiales, reemplazos de tejido conectivo, vendajes para heridas, andamios para ingeniería de tejidos, así como sistemas de suministro de fármacos (Alkhatib et al., 2016).

La era moderna de los implantes médicos podría remontarse a una observación hecha por el oftalmólogo británico Harold Ridley a finales de 1940, cuando investigó que el poli (metil metacrilato) (PMMA), podría ser apropiado para utilizarse en cirugías intraoculares en pacientes con cataratas. Su primera implantación fue en 1949. Su observación e innovación condujo al desarrollo de modernos lentes intraoculares que se han implantado en más de 10 millones de ojos humanos cada año y han revolucionado el tratamiento para las personas con cataratas. Otros descubrimientos contemporáneos se dieron alrededor de las mismas fechas que el descubrimiento de Ridley; estos fueron realizados por Charnley, quien desarrolló el implante de cadera a base de acero inoxidable, PE y PMMA, como se muestra en la Fig. 2. Voorhees inventó el injerto vascular con prótesis textiles, mientras que Kolff estaba revolucionando la diálisis renal con máquinas para limpiar el riñón y Hufnagel inventó la válvula cardíaca de acrílicos y siliconas (Ratner y col., 2004).

Figura 2: Implante total de cadera. (Chen y col., 2015).

Sin embargo, las investigaciones formales se iniciaron desde principios de 1950, cuando los dispositivos hechos con materiales sintéticos o naturales fueron utilizados en el cuerpo humano a un ritmo creciente.

En la década de los 60s, la interdisciplinariedad dio lugar a la aparición de la biomecánica y biomateriales (Burny y col., 1995). Este mismo año se realizaron investigaciones sobre materiales aplicados en bombas de insulina, materiales cardiovasculares, se dieron también logros en áreas dentales por la invención de cementos adhesivos de poliacrilato, así como cementos para hueso de materiales acrílicos.

También Wilhelm Neumann, alrededor de 1970, trabajó en la termodinámica de superficie; estudió las interacciones de materiales con la sangre (North, 2005). Para los años 70s mejoraron los estudios de interacción de diversos materiales con la sangre; hubo estudios sobre la adsorción de proteínas en todas las aplicaciones de biomateriales; para hacer la conexión entre la adsorción de proteínas y la adhesión celular, se desarrollaron los poliuretanos con aplicaciones biomédicas, sobre todo para ingeniería de tejidos (Kilcup y col., 2015). Robert Pilliar se encargó de realizar investigaciones sobre implantes ortopédicos, y fue hasta 1980 cuando se dio un incremento en los estudios de temas cardiovasculares y ortopédicos. En el área de ortopedia se realizaron investigaciones para la obtención de prótesis articulares de reemplazo, estudios de remodelación ósea de las prótesis de cadera con diferentes propiedades de fijación y rigidez, y estudios del desgaste y la lubricación de los rodamientos de cadera metal-metal.

En los años 90s algunos científicos se centraron en la biología y la biomecánica del cartílago articular y el menisco, y en el uso de polisacáridos naturales para la reparación de tejidos, con especial énfasis en quitosano (Brash, 2005). La ciencia y la tecnología de modificación de la superficie del biomaterial por el método de plasma frío, incluye la funcionalización química y la unión de moléculas bioactivas.

En la presente década han emergido nuevas generaciones de investigaciones para ingeniería de tejidos, biomateriales oftalmológicos, tratamientos superficiales para mejorar la biocompatibilidad con un fuerte énfasis en los temas de esterilización y en compatibilidad con la sangre, por ejemplo, estrategias para inhibir la reestenosis, que se refiere a la obstrucción en los sitios de implante por los stents coronarios, mejoras en la bioactividad en materiales para implantes ortopédicos, y por supuesto, muchas investigaciones se han centrado en metodologías para sistemas de liberación controlada de fármacos ( Guelcher y col., 2008).

Evolución de los sistemas de liberación controlada de fármacos
Los medicamentos son sustancias utilizadas para prevenir, curar o aliviar las enfermedades, y para corregir o reparar las consecuencias de ellas. Existe una amplia gama de sustancias para diversos fines, tales como analgésicos, antibióticos, antiinflamatorios, agentes quimioterapéuticos y relajantes musculares.

Sin embargo, todos ellos comparten tres parámetros: la dosis a administrar, tiempo entre las dosis y el período total de uso. Cualquier cambio destinado a aumentar la dosis de un fármaco, suministrarlos con mayor frecuencia o extender el período de uso puede causar sobredosis, con el correspondiente daño al paciente. De manera opuesta, dosis insuficientes, aplicaciones poco frecuentes o períodos cortos de uso resultan en tratamientos incompletos (Hunt y col., 2002).

Los materiales para aplicaciones en liberación controlada de fármacos deben tener la capacidad de liberar la concentración exacta de fármaco, en la zona adecuada y al tiempo correcto, todo esto de una manera segura y reproducible.

La primera generación de investigaciones en temas de liberación controlada de fármacos (1950-1980) ha sido muy productiva en el desarrollo de muchas formulaciones de liberación controlada orales y transdérmicos para aplicaciones clínicas. Antes de 1950, los medicamentos que existían eran píldoras o cápsulas, con formulaciones que liberaban el fármaco inmediatamente después del contacto con agua, sin ninguna capacidad de controlar la cinética de liberación (Hunt y col., 2002). Uno de los primeros ejemplos sobre la orientación activa fue el uso de un anticuerpo policlonal para dirigir un fármaco a finales de 1950. En 1952, Smith Klein Beecham presentó la primera formulación de liberación sostenida, que era capaz de controlar la de liberación del fármaco y lograr una eficacia de 12 horas.

En la década de los 60s numerosos dispositivos de administración de fármacos y los implantes fueron diseñados para insertos, implantes subcutáneos o intramusculares, cápsulas ingeribles, por ejemplo en el tracto gastrointestinal, parches tópicos, por ejemplo para la piel, y fueron aprobados para uso clínico entre los años 1980 y 1990 (Yun y col., 2015).

Alejandro Zaffaroni fundó una compañía a finales de 1960 en California, que se centró en el concepto de liberación controlada de fármacos a la cual llamó Alza. Los primeros dispositivos que Alza diseñó fueron a escala macroscópica, uno era un inserto oftálmico llamado Ocusert® que libera el fármaco anti-glaucoma, pilocarpina, a una velocidad constante en el ojo, y otro fue llamado el Progestesert®, un dispositivo intrauterino que libera el esteroide anticonceptivo, progesterona, a una velocidad constante en la cavidad uterina utilizando poli (etilenvinil acetato) (poliEVA). En la década de 1970, investigadores del Instituto de Investigación del Sur, en colaboración con investigadores de la Universidad de Alabama en Birmingham, desarrollaron y probaron clínicamente micropartículas de ácido poli (láctico-co-glicólico) (PLGA) cargadas con esteroides para medicamentos anticonceptivos. Alza también estaba desarrollando el parche de piel de entrega controlada, y en 1971 Zaffaroni publicó una de las primeras patentes sobre el parche, que él llamó un «vendaje para la administración de fármacos» (Hoffman, 2008).

Por otra parte, en los materiales liberadores de fármacos de la segunda generación (1980-2000), a pesar de que se han obtenido diversas patentes no se ha tenido el éxito esperado, ya que se obtuvieron malos resultados en los ensayos in vitro y posteriormente en los ensayos in vivo. A inicios de 1980, en virtud de un proyecto meridional patrocinado por Syntex, Tom Tice y Danny Lewis en el “Southern Research Institute”, y Lynda Saunders y John Kent en Syntex, desarrollaron y patentaron micropartículas de PLGA que contenían la hormona liberadora de gonadotropina (LHRH), una hormona estimulante del folículo, obtuvieron acción prolongada (1 mes).

Casi al mismo tiempo, a finales de 1970 y principios de 1980, la Organización Mundial de la Salud (OMS) desarrolló un dispositivo anticonceptivo para la inserción vaginal que contenía un núcleo de un esteroide anticonceptivo mezclado con caucho de silicona (Reichert y col., 2012).

Durante esta segunda generación de materiales liberadores se han desarrollado muchas otras tecnologías de administración de fármacos. Uno de los más interesantes son llamados polímeros «inteligentes» e hidrogeles, los cuales se han desarrollado para hacer que los sistemas de entrega se desencadenen específicamente por pequeños cambios en los factores ambientales, tales como el pH, la temperatura, o los niveles de glucosa.

Se han realizado otros estudios sobre micropartículas biodegradables, implantes sólidos, y en los implantes de formación de gel in situ; se utilizan para entregar péptidos y proteínas durante períodos de un mes de duración (Filippov y col., 2015).

Zoladex® Depot fue el primer implante que se introdujo en 1989 para entregar acetato de goserelina durante un periodo de 1 a 3 mes, utilizado para tratar el cáncer de mama. Desde entonces, se han introducido menos de 10 productos clínicos que proporcionan otros péptidos y proteínas, lo que indica las dificultades asociadas con el desarrollo de productos.

La última década de la segunda generación se dedica al desarrollo de sistemas de liberación de fármacos basados en la nanotecnología (Park, 2014).

Durante el período de la tercera generación de este tipo de materiales (2000 – 2010) se ha centrado en la administración de fármacos dirigidos a tumores utilizando nanopartículas. En la actualidad los investigadores tratan que los sistemas de liberación controlada de fármacos mejoren la administración y la eficacia de los compuestos farmacéuticos que incluyen anticuerpos, péptidos, vacunas, medicamentos, enzimas, entre otros. Las tabletas orales e inyecciones representan el modo más común de administración de fármacos hoy en día, ya que decenas de miles de millones de tabletas se consumen anualmente en todo el mundo, como la aspirina. Las inyecciones siguen siendo el principal modo de administración de proteínas y péptidos.

Organon, otra empresa importante, ha traído recientemente un dispositivo similar a la clínica Implanon, utilizando poliEVA. El implante anticonceptivo Implanon que libera al organismo progestina fue aprobado para uso clínico por la FDA en 2006 (Sari y col., 2014).

Actualmente las matrices poliméricas han sido ampliamente estudiadas en aplicaciones de dosificación de fármacos debido a sus propiedades de biocompatibilidad y afinidad por las moléculas de fármacos, mediante la obtención de nanocompuestos con diferentes arquitecturas o morfologías (Tan y col., 2010).

CONCLUSIÓN
Las nuevas generaciones en cuanto a biomateriales y sistemas de liberación controlada de fármacos necesitan materiales biológicamente inspirados, que imiten los procesos naturales; todos estos factores han sido mejorados. Actualmente se buscan nuevos diseños de materiales, así como arquitecturas sofisticadas tridimensionales para producir patrones bien definidos para el diagnóstico.
La primera generación de tecnologías de administración de fármacos tuvo problemas físico-químicos, por ejemplo, la solubilidad y cargas de fármacos, mientras que durante la segunda generación se presentaron problemas con barreras biológicas como infecciones después de la implantación.

Por lo que en la tercera generación (2000-2010), los sistemas de administración de fármacos necesitan superar tanto las barreras físico-químicas y biológicas.
El futuro próspero de los sistemas de administración de fármacos depende de si los nuevos sistemas de entrega pueden superar los límites establecidos por la fisiología humana, y el proceso de desarrollo puede acelerarse con nuevas formas de pensar.

AGRADECIMIENTOS
Se agradece a la Universidad Autónoma de Coahuila, a la Facultad de Ciencias Químicas, al Posgrado en Ciencia y Tecnología de Materiales, al Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT) por el otorgamiento de beca número 449988.

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